目前已公认，Ⅰ型糖尿病患者机体存在肠道菌群失衡，改变肠道菌群的结构组成会影响Ⅰ型糖尿病的发生，但这个过程是如何发生的呢？我们查阅相关的研究，给大家介绍一下，这也为我们未来的一型糖尿病的防治指明方向。

不管是人体研究还是动物研究均提示肠道菌群可能参与了Ⅰ型糖尿病的发生发展，但其具体机制尚不清楚。目前的研究认为，肠道菌群通过改变肠道的屏障功能及肠道免疫系统参与Ⅰ型糖尿病的发病过程。

1.改变肠粘膜屏障的通透性，影响机体炎症反应

人体宿主通过粘膜屏障与肠道菌群隔离，粘膜屏障包括肠上皮细胞间的紧密连接及其分泌的粘蛋白层。通常情况下，细菌很难穿透这层屏障到达肠上皮细胞，但某些特定的细菌可影响粘蛋白的合成和降解，从而影响肠粘膜屏障的完整性。当外界环境因素如饮食方式改变时，肠道菌群的变化可影响肠粘膜屏障的通透性，使肠道更容易受到一些致病菌或病毒的感染[1]。

“肠壁渗漏”

研究表明肠道菌群失衡，尤其是肠道中革兰阴性菌增加，其细胞壁结构中的脂多糖（LPS）释放，产生大量内毒素，破坏肠道黏膜，造成“肠壁渗漏”，进而激活TLR4（Toll样受体），导致代谢性炎症[2]。

炎症导致胰腺β细胞损伤

肠道通过胰腺淋巴结和肠系膜淋巴结与胰腺相通，病原微生物和外来食物抗原可引起肠道及肠相关淋巴组织内T、B淋巴细胞的过度活化，引发免疫和炎症介导的胰腺β细胞损伤［3-4］。

2.参与肠道免疫反应

肠道菌群参与了肠道正常免疫系统的建立和调节。一般情况下，病原体侵入人体后，首先遇到的是天然免疫功能的防御，而Toll样受体（TLR）和MHC-Ⅱ类分子是重要的抗原提呈分子，活化Ｔ细胞，介导特异性免疫应答。调节性Ｔ细胞（Treg）则是调节自身免疫反应的一类细胞群，它们可分泌止IL-10、TGF-β等细胞因子，调节免疫耐受。

梭菌诱导结肠LP中Treg聚集

梭菌诱导Treg表达IL-10

拟杆菌属、梭菌属

有研究提示，拟杆菌属和梭菌属可促进Treg细胞的生成，促进白介素（IL）-10、转化生长因子-β（TGF-β）的分泌，减少机体对IgE的反应，从而调节免疫耐受[5-6]。

脆弱拟杆菌定植引起肠内耐受T细胞反应

双歧杆菌、乳杆菌属

双歧杆菌、乳杆菌通过抑制辅助性T淋巴细胞（Th）17分化，降低炎性因子IL-17的表达，改善肠道免疫状态，从而延缓T1DM进展[7]。

布劳特氏菌属、嗜血杆菌属

另一项研究发现，布劳特氏菌属（Blautia）、嗜血杆菌属（Haemophilus）丰度与TIDM自身抗体个数、IA-2滴度具有相关关系，Blautia丰度与血清IL-6水平呈正相关，提示肠道菌群结构变化可能通过影响免疫过程的改变参与了TIDM的发生[1]。

3.通过代谢产物SCFAs来影响Ⅰ型糖尿病的进展

来自肠道菌群的代谢物影响t细胞表观基因组，影响胃肠道(GI)中的Th17/Treg平衡

肠道菌群可以通过其代谢产物短链脂肪酸来调节自身反应性T细胞和Tregs细胞，增强肠道屏障的完整性和降低IL-21等致糖尿病细胞因子的血清浓度来实现的。丙酸、丁酸和乙酸SCFAs具有脱乙酰化酶抑制活性，从而增加Foxp3和Il10的表达，促进Treg的分化和功能。SCFAs还可影响树突状细胞和巨噬细胞，从而诱导IL-10和RA产生，促进Treg分化[7-8]。

以上研究表明肠道菌群失衡引发的肠黏膜通透性改变及肠道免疫反应参与T1DM发生发展，但其中活化的Ｔ细胞如何特异性地破坏了胰岛β-细胞功能尚未研究透彻，需要更多的研究进一步完善。

4总结

T1DM是胰岛β细胞遭到自身免疫抗体破坏导致胰岛素分泌不足的慢性病。肠道菌群作为环境因素更多地参与T1DM的发病过程，表现为肠道菌群组成的改变，肠道免疫系统过度活化和肠道上皮通透性改变。但目前尚不清楚肠道菌群改变的确切机制及这些改变影响T1DM发病的确切机制，还需要继续研究肠道菌群在胰岛自身免疫性疾病发展中的作用。但毋庸置疑的是，肠道菌群在Ⅰ型糖尿病的发生发展中发挥了重要作用，为我们研究Ⅰ型糖尿病的发病机制和治疗策略提供了新的思路。调节肠道菌群失衡是当前治疗T1DM的有效措施。

参考文献：