Precisioneditingofthegutmicrobiotaamelioratescolitis

精准编辑肠道菌群可改善结肠炎!

文献ID

期刊：NATURE

年份：

影响因子：40.

作者：AndreasJ.B?umlerSebastianWinter

发表单位：UniversityofTexasSouthwesternMedicalCenter

关键词：钨酸盐；结肠炎；Enterobacteriaceae；钼-辅因子依赖性通路；菌群编辑

摘要

胃肠道炎症性疾病通常与肠道菌群紊乱有关，如兼性厌氧菌Enterobacteriaceae（变形菌门）的增长。该研究表明，钨酸盐治疗可选择性地抑制只在炎症发作时起作用的钼-辅因子依赖性细菌呼吸通路，从而阻碍肠道炎症中Enterobacteriaceae的紊乱性扩张。而在稳态条件下，钨酸盐治疗对肠道菌群只有极微小的影响。值得注意的是，钨酸盐介导的菌群编辑会降低小鼠结肠炎的严重程度。总之，钨酸盐治疗可精准编辑肠道菌群的组成，从而改善发炎肠道中菌群组成紊乱的不良影响。

背景介绍

遗传易感性小鼠紊乱的菌群可传递给下一代，其后代小鼠更易得肠道炎症。而钼-辅因子依赖性代谢通路是炎症相关紊乱的标志。钼-辅因子依赖性厌氧呼吸酶及甲酸盐脱氢酶各自都会促进Enterobacteriaceae的增殖。因此本文研究者假设，可基于钼-辅因子依赖性过程研究编辑肠道菌群的方法，可能有助于改善菌群失调引起的粘膜炎症等不良反应。

主要内容

1.钨酸盐抑制钼-辅因子依赖性厌氧呼吸

钨（W）能够替代钼喋呤辅因子中的钼，使Enterobacteriaceae中的该辅因子失活。在标准有氧实验条件下补充钨酸钠，不会影响Enterobacteriaceae的生长，但会消除共生E.coli，Proteusspp.和Enterobactercloacae中厌氧硝酸还原酶的活性(Fig.1a–c)。

钼-辅因子依赖性厌氧呼吸酶及甲酸盐脱氢酶各自都会促进Enterobacteriaceae的增殖。在体外条件下，补充钨酸钠是否还会引起厌氧呼吸和甲酸盐氧化促进Enterobacteriaceae生长的结果？研究者观察野生型E.coli菌株（K-12和Nissle）以及等基因钼-辅因子合成缺陷型E.coli（ΔmoaA）在补充了钨酸钠的粘蛋白培养基中的厌氧生长状况。发现在硝酸盐等电子受体，或甲酸盐等电子供体存在时，野生型菌株的生长超过了等基因突变体，但添加钨酸盐后此种优势即消失（Fig.1d,e）。

研究者进一步探究钨酸盐能否在哺乳动物肠道中抑制钼-辅因子依赖性过程。用野生型E.coliK-12和ΔmoaA突变体的等量混合物口服喂养DSS（葡聚糖硫酸钠，可诱导结肠炎）处理的小鼠以及mock（钨酸钠溶液）处理的小鼠。发现DSS小鼠中野生型E.coliK-12的生长超过了ΔmoaA突变体，补充钨酸钠后钼-辅因子依赖酶的优势作用消失，且E.coliK-12的数量降低了好几个数量级（Fig.1f，g）。这些结果在人体E.coli菌株Nissle、小鼠E.cloacae菌株、IBD病人粘附侵袭性菌株AIECNRGc、小鼠AIECNC中均得到了验证（Fig.1h-k）。

这些基于细菌生物模型的实验结果表明，口服钨酸钠会抑制结肠炎小鼠模型中钼-辅因子依赖性Enterobacteriaceae菌的过度增殖。

Figure1

Effectoftungstateonmolybdenumcofactor-dependentanaerobicrespiration.

2.钨酸盐治疗对肠道菌群组成和代谢的影响”

C57BL/6小鼠中自然包含内生性Enterobacteriaceae菌，用DSS，DSS加钨酸盐，单独钨酸盐，或mock处理，采用宏基因组测序及16SrRNA测序分析各组小鼠的盲肠内容物DNA。发现肠道炎症伴随着菌群的编码能力的改变(Fig.2a)。另外，DSS处理小鼠中硝酸盐呼吸、氧化三甲胺呼吸和甲酸盐氧化等钼-辅因子依赖性过程丰度过高，经钨酸钠灌胃后宏基因组中的这些改变消失，菌群组成由紊乱转向正常状态（Fig.2b-g）。而在没有炎症的情况下，钨酸盐治疗并不会影响编码能力、多样性、菌群结构或Enterobacteriaceae的数量（(Fig.2c,e,f）。

以上结果表明，钨酸盐抑制炎症相关的、由钼-辅因子依赖性代谢通路驱动的菌群组成的改变，尤其抑制炎症相关Enterobacteriaceae种群的增殖。

Figure2

Effectoftungstatetreatmenton







































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