治疗帕金森病的关键可能在肠道

帕金森病是一种影响中脑黑质纹状体路径的神经退行性运动障碍。据统计,全球已有超过万名帕金森病患者,有近万在中国。在我国,每年更是新增超过10万病友,近年来还呈现年轻化的发病趋势。帕金森病已成为继肿瘤、心脑血管病之后中老年人的“第三杀手”。

帕金森病的特征是一系列的运动症状,包括震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态障碍,同时伴有抑郁、焦虑、情感淡漠、认知能力下降、痴呆和精神错乱等常见的神经精神症状。此外,在帕金森病患者中也观察到许多非神经和非运动的症状,比如便秘和腹胀等胃肠道症状、小便失禁、嗅觉丧失等等。

从组织病理学看,帕金森病与基底神经节神经元,特别是尾状核和壳核内的路易氏小体的积累有关,这是神经元胞质内错误折叠的α-突触核蛋白组成的嗜酸性包涵体。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡,由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少,导致丘脑向大脑皮层的信号传递减少。

目前可用的治疗方法分为药物、手术或辅助治疗。治疗帕金森病的药物疗法包括复方左旋多巴,可以增加多巴胺的水平,促进大脑病变区域的神经传递。其它的药理学选择包括合成多巴胺受体激动剂(比如罗匹尼罗和普拉克索)和儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂,多巴胺受体激动剂可直接刺激多巴胺受体而发挥作用,COMT抑制剂通过抑制COMT酶减少脑外多巴胺和左旋多巴的降解,以增加脑内多巴胺的含量。此外,单胺氧化酶抑制剂(比如司来吉兰和雷沙吉兰)通过不可逆的抑制脑内单胺氧化酶,阻断多巴胺的降解,延长多巴胺及其类似物的作用时间,从而改善了帕金森病的症状。

目前可供选择的治疗帕金森病的手术方法有限且很少使用,主要有两种,神经核毁损术和脑深部电刺激术。神经核毁损术常用的靶点是丘脑腹中间核和苍白球腹后部。脑深部电刺激术因其微创、安全、有效,已成为手术治疗的首选,是通过在大脑的某些区域(比如丘脑下核)植入电极以及在锁骨下方植入类似人工起搏器的脉冲发生器,一旦就位,起搏器就会产生脉冲来刺激植入的电极,从而阻断丘脑下的信号,从而改善帕金森病的运动症状。当患者出现明显的疗效减退或经药物调整不能很好的改善症状者可考虑手术治疗。

虽然有一系列的药物和手术干预手段可以用于治疗帕金森病,但是预防疾病进程的综合管理策略离现实还很远。大多数长期接受多巴胺替代治疗的患者会出现运动障碍、偶发性精神病以及震颤和肌强直等与疾病相关的典型症状的复发。许多患者在多年的治疗后也出现了多巴胺抵抗的运动和非运动症状,导致进一步药物治疗效果不佳。最后,目前的药物和手术治疗都只能改善症状,而不能根治疾病,也不能阻止疾病的进程。因此,未来需要新的治疗方法,不仅要阻止疾病的进程,还要找到治疗疾病的方法。最新的一些研究将将中枢神经系统、肠道神经系统和胃肠道的炎症与肠道菌群失调联系在一起,这为帕金森病的治疗提供了新的可能性。

炎症在帕金森病中的作用

年,法国的研究人员在帕金森病患者肠道活检组织中发现IL-6和IL-1β等促炎症性细胞因子和神经胶质细胞标志物表达增强。帕金森病患者肠肌层和肠肌神经丛中存在神经胶质细胞标志物以及黑质致密部神经胶质细胞功能障碍和氧化应激增加,表明神经系统炎症的发生与帕金森病之间可能存在联系。

帕金森病患者的脑脊液中,IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的水平增加。越来越多的证据表明,氧化应激和细胞因子依赖的毒性可能在黑质神经元损伤的发病机制中发挥作用。MPTP是一种多巴胺能的神经毒素,能在帕金森病动物模型中选择性破坏多巴胺能神经元,经过MPTP处理的小鼠反应性淋巴细胞的浸润增加,进一步证明了这一点。

肠脑轴在帕金森病发生中的作用

肠神经系统是胃肠道内自主工作的固有神经系统,它是由遍布整个胃肠道的成千上万的小神经节组成的。每个神经节由神经元和神经胶质细胞组成,但缺乏结缔组织成分。研究表明,肠神经胶质细胞在结构和功能上与人类中枢神经系统中的神经胶质细胞是相似的。最近的研究表明,帕金森病患者的肠神经胶质细胞功能障碍可能在调节肠道通透性的增加中起重要作用。研究人员发现α-突触核蛋白阳性的路易小体最早出现在肠神经系统和迷走神经运动背核,间隔数年之后才在中脑多巴胺能神经元中发现路易小体病原以及出现帕金森病症状,表明肠道可能是应对环境毒素或病原体而导致帕金森病的早期位点。环境毒素和促炎症细菌产物进入黏膜神经元组织并促进氧化应激的一个潜在机制是肠道屏障完整性受损。

年,美国的研究人员进行了一项非常重要的研究,评估了健康受试者与新诊断的帕金森病患者肠道通透性的变化。他们获得了乙状结肠黏膜活检组织并使用免疫化学工具评估了细菌易位,检测了硝基酪氨酸(反映机体氧化应激状态的重要标志物)和α-突触核蛋白。此外,他们还评估了反映内毒素暴露的血清标志物,包括脂多糖结合蛋白。结果显示,帕金森病患者的肠道通透性明显增加。此外,这种肠道通透性增加与帕金森病患者的大肠杆菌黏膜易位、硝基酪氨酸、α-突触核蛋白以及血清脂多糖结合蛋白水平增加显著相关,表明肠漏在帕金森病的发病机制中的作用。

在肠神经系统中发现有两组主要的神经节:肠肌层神经节和黏膜下神经节。副交感神经和交感神经系统通过迷走神经和脊髓传入通路向肠神经系统发送信号并接受信号。正是由于这些双向通路,肠神经系统与交感神经椎前神经节和中枢神经系统相互作用。

越来越多的证据表明环境因素和宿主内在因素在帕金森病的病理生理学中的作用。肠道菌群指的是生活在我们肠道内的全部微生物种类,包括细菌、真菌、古生菌和病毒。目前的数据表明,肠道环境中有超过万亿种微生物,由于环境和宿主因素,每个个体的肠道菌群特征都不同。肠道屏障由肠道菌群、肠道黏液层、肠道上皮层和固有层组成。除了吸收营养物质外,由于上皮细胞之间的紧密连接,肠道上皮层还充当了抵御病原体入侵的物理屏障。正常的肠道菌群本质上是非致病性的,其成员与肠上皮细胞共生共存,为肠道屏障功能提供额外的支持。肠道菌群的变化可能在许多神经系统疾病中也发挥重要作用,据报道,胃肠道症状(比如便秘、吞咽困难等)以及肠道菌群失调和肠漏先于自闭症、焦虑、抑郁和帕金森病症状出现之前5-10年。

肠道屏障损伤导致细菌通过紧密连接扩散到肠系膜淋巴组织,这将新的细菌产物引入淋巴组织,从而激活黏膜免疫细胞,释放炎性细胞因子和迷走神经系统激活。这一连串的事件可能导致调节中枢神经系统和肠神经系统的神经活性肽的释放。许多患者在出现帕金森病特有的运动症状之前很久就出现了便秘和腹胀等胃肠道症状。因此,一些研究人员推测肠道炎症以及肠神经系统中异常的α-突触核蛋白沉积启动了这一过程,然后通过迷走神经和舌咽神经逆行性传播到中枢神经系统组织。一项回顾性研究发现,经历双侧迷走神经干切断术和高度选择性迷走神经切断术的个体发生帕金森病的风险降低,表明迷走神经纤维与帕金森病发病之间的密切联系。

帕金森病中枢神经系统和肠神经系统的炎症介质

中枢神经系统淋巴管

长期以来,人们认为中枢神经系统中没有淋巴管,年,研究人员在硬脑膜窦周围发现了功能性的淋巴管,这些结构表达淋巴管内皮细胞的所有分子特征,能够携带脑脊液中的液体和免疫细胞,并与颈深淋巴结相连。这一发现为理解来自胃肠道的细胞因子与中枢神经系统的相互作用打开了一扇门。任何可能引发中枢神经系统炎症级联反应的菌群失调都可能导致免疫系统功能障碍,从而导致帕金森病等神经退行性疾病的发生。

Toll样受体和α-突触核蛋白

Toll样受体识别微生物中的保守基序并启动一系列免疫反应,是一类在先天免疫和炎症中发挥重要作用的哺乳动物受体。因此,人们越来越







































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